中国与欧盟医疗器械风险管理要求对比及分析

风险管理是贯穿于医疗器械全生命周期的活动，对保证医疗器械的安全具有重要的作用。我国《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）明确规定，国家对医疗器械按照风险程度实行分类管理，并将风险分析资料作为一类医疗器械备案和二、三类医疗器械注册需要递交的文件。通过研究中国和欧盟的医疗器械上市申报资料要求，发现并分析二者在注册申报过程中关于风险管理要求的异同点，以期为更好地开展医疗器械技术审评工作提供参考。

目前我国最新的医疗器械风险管理标准为2022年10月12日发布的GB/T 42062-2022，该标准等同采用ISO 14971:2019版，于2023年11月1日起实施。与YY/T 0316-2016标准并行，但鼓励企业采用GB/T 42062-2022新标准，并逐步过度到该标准上来。2021年9月30日，国家药监局发布了关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第121号公告，以下简称121号公告），在产品注册申报资料中明确提出了风险管理资料的要求，在变更注册中提出了产品变更相关的风险管理资料的要求，并在附件9中以清单的形式对产品应考虑的风险给出了提示。

2017年5月25日，欧盟医疗器械法规（ Medical Device Regulation，MDR）第2017/745 号正式生效，并规定了3年的过渡期。由于新冠肺炎的影响，MDR 正式实施日期延迟一年，即2021年5月26日实施。该法规对医疗器械风险管理提出了全面深入的要求，附录I第一章给出了风险管理的总体要求。2019年，国际标准化组织发布了第三版风险管理标准ISO 14971:2019，同年，欧盟不做任何修订的采用该标准为EN ISO 14971:2019，即EN ISO 14971:2019取代了EN ISO 14971:2012。2021年11月，修正案EN ISO 14971:2019 +A11发布，并于2022年6月实施，在修正案的版本中，明确了该欧盟标准与MDR的差异性附录ZA，即企业声称符合ISO 14971:2019标准不能认定其就符合 MDR要求。

根据GB/T 42062-2022中第6章风险评价，对于每个已识别的危险情况，制造商应使用风险管理计划中定义的风险可接受性准则评价估计的风险，并确定此风险是否可接受。如果风险可以接受，则标准7.1-7.5中给出的要求不适用于此危险情况，此估计的风险应视为剩余风险。即可接受的风险不需要采取风险控制措施。而MDR法规附录I第1章通用要求第8条规定所有已知和可预见的风险，及所有非预期的副作用，当与其受益相比时，应最小化并可接受。121号公告附件9-医疗器械安全和性能基本原则清单中A1.9 规定“在正常使用条件下，基于当前先进技术水平，比较医疗器械性能带来的受益，所有已知的、可预见的风险以及任何不良副作用应最小化且可接受”，所有风险应最小化，说明风险控制措施不仅仅适用于不可接受风险。由此可以看出，121号公告和 MDR 关于可接受风险是否需采取控制措施方面要求基本一致，都高于GB/T 42062-2022标准的要求。所以，在注册申报资料的安全和性能基本清单证明符合性采用的方法中，符合GB/T 42062-2022或ISO 14971-2019标准是否能满足安全和性能基本原则清单的要求值得讨论。

GB/T 42062-2022标准不要求对所有风险进行风险/受益分析，如风险控制措施实施后，单个风险的剩余风险或者综合剩余风险可接受，也不需要进行风险-受益分析。第7.4节继续说明了这一点，指出当“进一步的风险控制不可行”时，可以进行受益-风险分析。由于欧盟MDR不包括类似的受益-风险分析豁免，遵循 EN ISO 14971:2019标准（不进行受益-风险分析）可能会给制造商带来合规风险。而MDR多处条款显示，不管风险是否可接受，所有单个风险及综合剩余风险均应进行风险-受益分析，且制造商应确保与每个危害相关的剩余风险及综合剩余风险均应是可接受的。根据MDR要求，制造商在风险/受益分析方面的工作量将远大于GB/T 42062-2022标准要求。

GB/T 42062 2022 标准7.1规定制造商可以选择通过更改产品设计、提供防护措施、告知安全信息和适当时的用户培训中的一个或多个风险控制措施。该标准第8章规定对于综合剩余风险评价，制造商应决定哪些重大剩余风险应予以公开，并且需要将信息包括在随附文件中，以便公开那些剩余风险。所以对于可接受剩余风险的公开，制造商具有一定的选择权。121号公告附件9-医疗器械安全和性能基本原则清单A1.4规定“申请人应当告知使用者所有相关的剩余风险"。MDR在附录I通用要求第4条明确要求制造商应将所有剩余风险告知使用者，并在附录I第3章23.4使用说明书应包含的信息中，要求所有剩余风险、禁忌证及不良副作用均应传达给患者。对于公开风险的数量上，从标准的方面看，GB/T42062-2022不要求公开不需要采取控制措施的风险，对于采取措施后可接受的剩余风险选择性公开重大剩余风险。因此，在公开剩余风险的要求方面，我国的121号公告及欧盟的MDR要求均高于现行的风险管理标准GB 42062-2022。

在标准GB/T 42062 2022 的4.2条款注释1中，“制造商用于建立风险可接受性准则的方针能够规定风险控制的方法:合理可行地将风险降至最低，合理可实现地将风险降至最低，或对受益-风险比无不利影响的情况下尽可能降低风险。”本注释可理解为合理可行可接受风险（As Low As Reasonably Practible，ALARP）或尽可能低的风险（As Far As Possible，AFAP）均可接受。

在ISO 14971:2019中采取风险控制措施后，风险被划分为三种类型（可接受的风险、不可接受的风险、合理可行可接受风险）或是两种类型（可接受的风险、不可接受的风险）均可。合理可行是指在可行和不可行之间，考虑接受带来的受益和任何进一步降低风险的成本，选择将风险降低到可行的最低水平的方案，这些风险的剩余风险是可接受的。设定合理可行风险，是基于经济的考虑，为避免给制造商造成过大的负担。然而，欧盟MDR 的附件I第2段规定“本附件中关于尽可能降低风险的要求意味着在不影响受益风险比的情况下尽可能降低风险”，EN ISO14971:2019标准关于尽可能降低风险的要求提供了指导，如果制造商出于经济考虑决定不降低风险，因为他们认为“经济上不可行”，则可能会对患者安全造成损害。因此，MDR在制造商收益和患者安全之间，更加倾向于保护患者安全，在附录I推荐的风险控制措施优先级顺序中，首先就是尽可能通过设计（ As Far As Possible，AFAP）的方法降低风险。并在附录I第一章第2条中明确给出了尽可能降低风险的定义，即在不影响风险/受益比的情况下尽可能降低风险。国际标准化组织最新出版的风险管理标准ISO 14971:2019也取消了合理可行风险的概念。也就是说，在符合欧盟MDR 及ISO 14971:2019标准的风险管理文档中，对风险水平的判定表格中使用ALARP而不是AFAP，可能产生合规风险。

MDR附录I第1章通用要求中明确对于单位器械（each device），制造商应建立并保存风险管理计划，识别和分析已知和可预见的风险。“单位器械（each device）”是MDR的新增要求。在MDR实施前，一个家族器械（family device）维持一份风险管理文档即可。目前对于each device是指单个器械还是一个家族器械尚存在不同的理解，欧盟并未发布官方解读或通用规范，本文暂且将其翻译为“单位器械”，一个家族器械少则几个，多则几十个，上百个，如each device是指单个器械，该要求势必增加制造商在风险管理活动中的工作，但对于严格管控每个器械的风险具有积极的作用。我国的标准GB/T 42062-2022，并未对每个器械单独形成文件有要求。

基于上述分析，我国现行医疗器械风险管理要求与欧盟要求在标准层面是相似的，但在法规层面存在较大差异，如是否对所有风险均采取风险控制措施、如何公开剩余风险、如何进行风险-受益分析、是否对每个器械形成文件等。对制造商来说，符合标准ISO 14971:2019 或GB/T 42062-2022的要求，并不等于符合其目标市场法规的要求。

风险管理是一个不断发展不断迭代的过程，随着监管机构对风险管理的认识不断加深，对风险管理的要求也越来越严格。例如：GB 9706.1-2020标准已于2020年发布，并于2023年5月1日实施，该标准与GB 9706.1-2007”相比，一个重大的变化即为增加了风险管理要求，该标准4.2 规定“风险管理过程应确定第5章~第17章的规范性要求以及适用的并列和专用标准中的要求是否考虑到了特定的ME 设备或ME 系统的所有相关危险（源）”，对GB 9706.1-2020 及适用的并列和专用标准中的要求均应进行风险管理，该标准的实施将会影响大部分有源产品的风险管理活动和风险管理文档。

综合上述分析，我国医疗器械风险管理要求整体不低于欧盟，但目前较多医疗器械注册申请人在风险管理方面存在部分问题，如不能很好地理解风险管理要求、风险管理程序不完整、识别的风险不充分、无综合剩余风险的评价，风险管理研究不够深入等。

建议注册申请人加强对风险管理工作的重视，充分认识到风险管理在产品全生命周期中所起的作用，加强培训，厘清责任，真正发挥风险管理在保障产品安全有效方面的作用。